李文辉：为发现乙肝病毒受体打开了一扇门

●学生记者 徐亦鸣

李文辉在实验室

读文献、开组会、讨论课题进展、指导实验、审稿、与同行交流……自2007年从哈佛医学院回国，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉在实验室的每一天几乎都如此度过。十几年来，李文辉无数次穿过研究所一楼落地窗旁的走廊，走廊墙上有四幅风光摄影，是北生所的春芽夏叶，秋风冬雪。当银杏叶又一次将北生所的庭院铺得满地金黄，李文辉平静往复的实验室生活出现了一丝波澜——一封来自大洋彼岸的电子邮件悄然而至——他获得了巴鲁克•布隆伯格奖，这是全球乙肝研究和治疗领域的最高荣誉。

“这对我现在来说是不是有点早？”尽管2012年发现乙肝病毒受体的研究成果一度轰动国际学术界，李文辉在看到邮件的那一刻仍有些不相信。“之前得这个奖的都是这一领域受到广泛认可的资深科学家和前辈。”巴鲁克·布隆伯格奖的往年得主包括托马斯•斯塔茲尔博士，他开拓了肝脏及器官移植领域并于2012年获得拉斯克临床医学奖，还有发现丙肝病毒的2020年诺贝尔医学或生理学奖得主哈维•阿尔特博士等优秀科学家。

但在旁人看来，李文辉获此荣誉当之无愧。他带领团队历时五年发现乙肝病毒受体的研究成果，对于病毒性肝炎的基础与临床研究具有里程碑意义。

李文辉在办公室

毅然回国，从零开始挑战乙肝病毒

随着人类的进化，有迹可循的乙肝病毒已经存在几千年。全球人口有20亿人曾感染乙肝，目前全世界仍有超过2.4亿人口的乙肝病毒慢性感染者。我国是世界上感染乙肝病毒人数最多的国家，约有近1亿乙型肝炎病毒慢性感染者，每年约30万人死于慢性乙肝相关疾病。由于现有药物不能根治乙肝，病人必须终身服药。

“我小时候就住在乡卫生院后院。”李文辉从小目睹病痛对患者的折磨，也深知医疗水平的局限在自然和生命面前的无力，“解决这一问题的出路在于推进基础研究和发展医学科学。”1993年，李文辉在兰州医学院求学期间，前往医院传染病科实习，医疗一线接触的传染病人大多数都是乙肝患者，跟随老师查房时病人的痛苦与无奈都让李文辉印象深刻。

“乙肝是病毒学中的重要难题，也是对中国来说亟待解决的重要问题。”李文辉说，“如果要研究乙型肝炎的相关问题，中国是合适的地方，也是最需要我的地方。”2007年，李文辉离开哈佛医学院回国，加入北京生命科学研究所。

乙肝病毒要想感染人类，必须先与细胞膜上的一个蛋白质分子结合，然后才能进入宿主细胞，这个分子就是HBV受体，相当于乙肝病毒进入细胞的大门。只有找到这个HBV受体，才能深入了解乙肝的感染机制，进而才可能研发出有效的治疗药物。自上世纪70年代美国科学家巴鲁克·布隆伯格发现乙肝病毒以来，40多年过去，寻找乙肝病毒受体的科学家都无功而返。

2008年李文辉团队开始研究乙肝，几乎是从零开始。“我们是一张白纸，但我们的目标挺高。”“要全力以赴做好这件事，就要搞清楚研究的历史，梳理之前的经验。”他们查找到国内外已发表过的相关论文，从里面辨别真伪、分析方法、总结教训，寻找可能提供启示的蛛丝马迹……这样打基础的工作用了整整两年，团队从几乎空白的起点走出，在不停积累经验中前进。

“虽然困难重重，我对我们的研究还是有信心的。科学发现很难预测，但通过认真努力，自然的奥秘是可以揭开的。”李文辉说。

不同于其它病毒，乙肝病毒只能感染人类、黑猩猩和树鼩。根据分析，研究团队认为，在现有条件下，这种外形酷似松鼠的类灵长类小动物——树鼩是唯一的突破口。于是，研究团队购买来两只树鼩，从其体内取出肝脏细胞进行体外培养，建立研究乙肝病毒的体外感染模型，期望以此迈出发现乙肝病毒受体的第一步。

五年蛰伏，要做“真正重要的事情”

李文辉未曾料到，迈出这一步后，团队在未知的黑暗中摸索了五年之久。

乙肝病毒直径只有40纳米，在几万倍的电子显微镜下，负责乙肝感染的病毒蛋白镶嵌在病毒包膜上，有一端前后4次跨过宿主细胞细胞膜。这一现象在病毒的感染模式中非常特殊，很难用已有的实验体系进行研究。

“解决全新的问题，需要新的技术与想法，组合不同的手段和方法进行多方尝试。”团队的科研人员从树鼩的遗传物质入手，建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱，试图从源头摸清宿主细胞中可能出现的浩如烟海的蛋白质范围。之后再通过各种手段分析筛选，从中万顷汪洋中寻找“弱水一瓢”——那一种与乙肝病毒结合、导致宿主患病的受体蛋白。

李文辉团队从两个思路分头入手，一路抛出“诱饵”，等目标“愿者上钩”，一路以最慢但也最稳妥的方式，进行一场排除法的“普查”。几个月过去，两条路径之下的研究工作都没有任何进展。

“是不是这个受体根本就不存在？”学生们陷入深深的困扰。时间过去了整整四年，团队还没有发表一篇论文，但李文辉鼓励同学们重新审视已有的思路与方法，“也许我们与它擦肩而过，而我们的方法没能发现目标。”

没有任何进展和成果，发不出文章，但李文辉并不为此焦虑，“做科研不能以发文章为导向，一定要遵循solid这一原则，做真正重要的事情。”“我可以做相对容易、好发论文的课题，但我想做乙肝病毒受体，因为它是这个研究领域最难也是最亟须解决的关键问题。”李文辉在项目开始之初，便告诉北生所所长王晓东，“即使最终我们可能做不出来。”

团队重整旗鼓，继续对“诱饵”本身和作用机制进行调整和改进。直到2012年1月的一个午夜，研究人员终于发现了可能是目标蛋白质的物质分子，钠离子牛磺胆酸共转运多肽（又称“肝脏胆酸转运蛋白”，英文简写NTCP），很可能就是他们寻找了多年的乙肝病毒受体！

年关已近，李文辉和团队中的几名同学放弃回家过年，加班加点对实验结果进行进一步验证。1月27日农历大年初六凌晨，功能获得验证实验迈出成功的一步。是年三月中旬，通过改进实验方案，团队成功确定了NTCP是乙肝病毒受体的关键证据。又历时几周，人类肝细胞上受体的功能丧失实验完成。此后，团队又夜以继日做了大量的实验，补充了许多新的数据，让结果更加可靠。

2012年11月13日，文章在《eLife》期刊在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇乙肝论文。

自第一篇乙肝论文后，李文辉实验室稳扎稳打，以可靠的成果质量获得了同行的认可，“Anything from Li’s lab must be good.”李文辉说，国际同行曾如此评价他们的研究。

获奖之后，“只是打开了一扇门”

发现乙肝病毒受体的经历，对年轻的科研工作者来说是极好的一课。李文辉身体力行了自己常说的“做最难、最重要、最有意思的科学”，也亲历了等待与摸索，验证了“时间会告诉你一切”的颠扑不破。也正是这样，几年后突然而至的荣誉，纷至沓来的采写、拍摄与访问请求，在李文辉的生活里也仅仅是如一阵拂过巨木的微风。

“我还不太清楚我得了这个奖之后同学们什么反应，没顾得上跟他们专门说。”但欢迎来访者探问实验室的同时，李文辉第一反应是关怀忙碌穿行的学生们，“要打扰他们做实验了。”学生围过来看李文辉示范实验操作，他一边仔细讲述取液规范和操作流程，一边和围看拍摄的来访者分享，“其实他们已经做得比我好了”，他的眼角带着笑纹。

李文辉和学生们在一起

李文辉的办公室就在同学们工位大厅的最里头，只隔了一扇小木门。门里是堆放的文件、书籍和两个深红色大抽屉木柜，发现了SARS病毒受体与乙肝病毒受体的科学家每天坐在一张不起眼的木桌前办公。门外一个挨一个的工位格子上堆满了专业书籍，一块块电脑屏幕上亮着滚动的文献页面，墙壁上张贴的装饰画是免疫系统中的B细胞代谢过程。大厅房间门口，整齐的胶条贴着卡通字的对联，“做实验找对象万事胜意，投文章申课题一气呵成”。

“虽然还没专门和同学们分享这个消息，但我相信大家对此都是有共识的。”李文辉实验室的许多同学晚上都还泡在实验室，为了不耽误实验进展常常夜里抢着“秒杀”设备使用机时。做实验的过程漫长甚至枯燥，李文辉耐心培养呵护着学生们的热忱，常常跟学生们提起自己曾经的经历，凌晨在月光下走回住处时心里想的全都是实验何时能有进展，某天半夜一点终于得到实验结果心头尽是无言的兴奋，“做出来了！”……“做实验是最有意思的，相当于在和自然界对话。亲手做出来和听别人讲是完全不同的感觉，成为世界上第一个发现自然秘密的人，非常有成就感。”李文辉说，学生们对待手头的工作都踏实认真，愿意把耐心与付出交给时间，“去做最难、最重要、最有意思的科学。”

学生们来自清华、北大、协和等不同的院校，有多样的学科背景和扎实的知识基础。北生所本身也分布有不同的基础学科的实验室，互相独立又交流密切。实验室之间进行跨学科的交流，但又有共同的话题语言。李文辉说，“我们这里时常激荡起新想法，就像有活力的热带雨林，而不是单调的白桦林。”

2018年清华大学与北生所共建生物医学交叉研究院，“从人才、设备、图书软件等方面都给我们的研究工作带来了很大助益。”李文辉说，清华大学的历史积淀、良好传统与北生所的活力相得益彰。

“发现受体只是打开了一扇大门，并不意味着研究工作可以就此结束。”发现受体“将不可能的变成了有希望的”，李文辉说，但“门打开以后，新的问题更多。”乙肝病毒受体被发现之后，科学家面前还有进一步的基础研究与药物研发工作有待推进。

“保持好奇心，保持对自然界的敬畏，坚持追求。”李文辉寄语年轻的科研工作者们，也勉励自己的团队，“继续前进，去挑战新的未知前沿，我们责无旁贷。我们的目标是全力以赴继续往下做，直到最终解决实际问题。”

部分内容综合自《人民日报》《科技日报》相关报道

（清华新闻网12月1日电）

编辑：高原 李晨晖
审核：吕婷